¿Es posible utilizar la IA para identificar cepas probióticas vaginales prometedoras?

Por lo general, al plantearnos la administración de un probiótico vaginal, nos limitamos a leer el nombre de la especie en la etiqueta y asumimos que conferirá un beneficio concreto. No obstante, un nuevo estudio¹ cuestiona directamente dicha hipótesis al plantear una pregunta clave: ¿el potencial funcional de Lactobacillus crispatus es una característica propia de la especie en su conjunto, o pertenece más bien a cepas individuales que han sido agrupadas de forma demasiado generalizada?

Cuarenta y siete variantes de la misma especie

El equipo de investigación recolectó 1 126 aislados bacterianos a partir de frotis vaginales obtenidos de 36 mujeres sanas con edades comprendidas entre los 18 y los 30 años. De este total, 639 muestras correspondían a cepas de Lactobacillus crispatus. Mediante un análisis filogenómico, estas 639 cepas se agruparon en 47 clados diferenciados, revelando una diversidad considerable dentro de la propia especie. En el conjunto de las 639 cepas, el pangenoma albergaba 4 482 familias génicas, de las cuales 1 579 pertenecían al genoma central. Este hallazgo evidencia una variabilidad genómica significativa en L. crispatus, aunque se conserve la estructura genómica general.

Dicha diversidad no es meramente teórica: de hecho, las cepas diferían tanto en la presencia como en el número de copias de los genes encargados de codificar la pullulanasa (PulA), una enzima implicada en la degradación del glucógeno que podría facilitar a L. crispatus el aprovechamiento de esta fuente de carbono en el microambiente vaginal. Las herramientas generales de cribado de probióticos disponibles en la actualidad adolecen de limitaciones en su capacidad de detección de estas diferencias a nivel de cepa. De hecho, al evaluar las cepas mediante una herramienta ya existente denominada iProbiotics, prácticamente todas obtuvieron una puntuación elevada, con una media del 97,58%. Este resultado ilustra la dificultad que entraña discriminar el potencial funcional a escala de cepa cuando se emplean métodos de predicción de probióticos tradicionales.

Los fenotipos que permiten distinguir las cepas con el mayor potencial

A continuación, los investigadores evaluaron 67 cepas representativas en función de cinco criterios in vitro de importancia clínica, considerados pertinentes para determinar el potencial probiótico vaginal: su capacidad de crecimiento, su capacidad para acidificar el medio, su producción de ácido láctico y peróxido de hidrógeno, y su aptitud para inhibir patógenos vaginales. Los resultados revelaron variaciones considerables. La producción de ácido láctico osciló entre 2,02 y 10,29 g/L, mientras que las concentraciones de peróxido de hidrógeno se situaron entre 9,39 y 18,3 µmol/L a pesar de pertenecer todas las cepas a una misma especie. El pH final varió entre 3,8 y 4,45, lo que significa que si bien todas las cepas acidificaron su entorno, no lo hicieron en la misma medida.

Asimismo, las cepas mostraron diferencias en su capacidad para inhibir Gardnerella vaginalis—una bacteria asociada a la vaginosis bacteriana (VB)—, registrando una zona de inhibición con una media de 15,35 mm, pero con variaciones de varios milímetros entre una cepa y otra. Los investigadores combinaron los cinco criterios en una puntuación única, otorgando la mayor ponderación (un 30%) a la capacidad de la cepa para combatir los patógenos vinculados a la VB. A continuación, dividieron las cepas en dos grupos tomando como referencia la mediana: un grupo dotado de un mayor potencial funcional, denominado Lcris-SFS, y otro de menor potencial funcional. Las tres cepas que obtuvieron los mejores resultados se están evaluando en este momento en modelos animales y en ensayos clínicos preliminares.

Un modelo que deduce la función a partir del genoma

Con el propósito de evitar meses de laboriosos cultivos en el laboratorio, los investigadores desarrollaron un modelo informático denominado VLCPredictor. Este sistema analiza fragmentos cortos de ADN pertenecientes al genoma de cada cepa, filtra los 349 184 fragmentos iniciales hasta obtener los 534 más informativos y emplea dicho patrón para predecir el potencial funcional de la cepa, facilitando así la priorización de candidatos para futuros ensayos experimentales. Tras probar ocho métodos de predicción distintos, el modelo que arrojó los resultados más sólidos fue el de «bosque aleatorio» (random forest), el cual alcanzó un área bajo la curva (AUC) media de 0,742, lo que demuestra su eficacia para discriminar entre cepas con un potencial funcional alto y bajo. Al aplicarlo a 103 genomas de acceso público, el modelo predijo que aproximadamente el 76% de las cepas procedentes de mujeres sanas presentaban un elevado potencial funcional, en contraste con tan solo el 31% de las cepas aisladas de mujeres con vaginosis bacteriana. No obstante, el modelo no es perfecto, ya que fue entrenado con genomas procedentes de una única región geográfica y de un grupo étnico específico, y únicamente 16 genomas correspondían a mujeres con vaginosis bacteriana; por consiguiente, requiere una validación adicional. En este sentido, los autores remiten a di<versos estudios clínicos previos que ponen de relieve la importancia crucial de la selección a nivel de cepa. Por ejemplo, un probiótico a base de L. crispatus logró disminuir la incidencia de recidivas de vaginosis bacteriana tras el tratamiento antibiótico, mientras que en otro ensayo clínico diferente, una combinación de probióticos a base de lactobacilos no consiguió mejorar las tasas de curación. 

El mensaje clínico derivado de este estudio no radica en que la predicción genómica permita en la actualidad seleccionar un probiótico adaptado a un paciente en particular. Más bien, este estudio recalca la importancia de la caracterización a nivel de cepa: pertenecer a una especie vinculada a la buena salud, como es el caso de L. crispatus, no garantiza que las propiedades funcionales sean idénticas. Si bien VLCPredictor puede servir de ayuda a los investigadores para priorizar aquellos candidatos más prometedores, la validación in vivo y clínica continúa siendo indispensable antes de trasladar estas predicciones a la práctica médica.