A Microbiota Intestinal #19

Microbiota intestinal

Pela Prof. Satu Pekkala
Investigador na Academia da Finlândia, Faculdade de Ciências do Desporto e da Saúde, Universidade de Jyväskylä, Finlândia

Sobre este artigo

Publicado em 21 Março 2024

Atualizado em 23 Julho 2024

Metabolismo microbiano do 5-ASA e doença do inflamatória intestinal

^{Mehta RS, Mayers JR, Zhang Y, et al. Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease. Nat Med 2023; 29: 700-9.}

A doença inflamatória intestinal (DII) é tratada com ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). No entanto, mais de metade dos doentes não responde ao tratamento. Estudos anteriores sugeriram que isto se deve em parte ao facto de o 5-ASA poder ser metabolizado pelas bactérias intestinais em N-acetil 5-ASA, que é clinicamente ineficaz. Neste elegante estudo, Mehta et al. tinham como objetivo identificar as enzimas microbianas intestinais que geram N-acetil 5-ASA. As amostras de fezes humanas foram analisadas com recurso à multi-ómica. As análises metabolómicas não direcionadas das amostras antes e depois da administração do 5-ASA revelaram potenciais mediadores microbianos dos efeitos anti-inflamatórios do 5-ASA. Estes incluíram uma diminuição do 2-aminoadipato, um metabolito bacteriano que tem sido associado a um maior stress oxidativo. Além disso, o 5-ASA parece alterar o metabolismo do nicotinato, o que também pode explicar alguns efeitos anti-inflamatórios. Os autores procuraram ainda identificar as enzimas microbianas que potencialmente metabolizam o 5-ASA. Combinando metatranscriptómica e metabolómica, identificaram três acetil-CoA C-acetiltransferases (Acil-CoA NAT) que se associaram aos níveis de N-acetil 5-ASA em utilizadores de 5-ASA. Além disso, foram identificadas algumas tiolases como potenciais enzimas candidatas. As enzimas candidatas foram então expressas heterologamente em Escherichia coli e a sua atividade bioquímica foi medida. A Firmicutes CAG:176 tiolase e a Faecalibacterium prausnitzii acilCoA NAT foram capazes de acetilar o 5-ASA utilizando acetil-CoA. Por fim, uma análise metagenómica das amostras de fezes revelou que as acetiltransferases inativadoras de 5-ASA do microbioma intestinal estavam associadas a um maior risco de insucesso do tratamento nos utilizadores de 5-ASA. No seu conjunto, os resultados deste estudo podem ajudar a avançar a possibilidade de um tratamento personalizado da DII baseado no microbioma.

Helicobacter pylori e cancro colorretal

^{Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut 2023; 72: 1258-70.}

A infeção por Helicobacter pylori pode levar ao cancro gástrico e aumentar o risco de cancro colorretal (CCR). No entanto, faltam dados mecanicistas sobre este último. Neste artigo, Ralser e colaboradores identificam, num modelo de roedor, os mecanismos subjacentes à forma como a infeção por H. pylori contribui para o CCR. Quando os autores infetaram com H. pylori ratinhos Apc, que são excelentes modelos animais portadores de neoplasias intestinais múltiplas, observou-se um aumento da carga tumoral no intestino delgado e no cólon. Sabe-se que a resposta imunitária das células T do hospedeiro contribui para a carcinogénese gástrica, pelo que os autores estudaram estas respostas no intestino. Verificaram uma redução das células T reguladoras e das células T pró-inflamatórias, bem como um aumento da IL-17A, que se revelou um dos principais intervenientes na resposta imunitária à H. pylori. Os ratinhos infetados caracterizavam-se por uma maior abundância dos chamados micróbios intestinais pró-inflamatórios e de bactérias que degradam o muco, como a Akkermansia. Ao estudar os perfis transcriptómicos das células epiteliais intestinais, descobriram que a H. pylori induziu a ativação das vias NF-κB e STAT3. A ativação destas vias foi anteriormente demonstrada também em doentes com CRC. Curiosamente, os ratinhos sem germes infetados com H. pylori quase não apresentaram ativação da sinalização STAT3, o que sugere que a carcinogénese induzida por H. pylori no intestino delgado depende em parte do microbioma intestinal. Em última análise, os autores mostram que a carcinogénese colorretal induzida por H. pylori pode ser prevenida através da erradicação da bactéria com antibióticos. Os autores concluem que a implementação do estado da H. pylori nas medidas preventivas do CCR deve ser considerada.

Diversidade viral no intestino de um bebé saudável

^{Shah SA, Deng L, Thorsen J, et al. Expanding known viral diversity in the healthy infant gut. Nat Microbiol 2023; 8: 986-98.}

Na infância, o microbioma intestinal contribui para a maturação do sistema imunitário, protegendo-o contra doenças crónicas mais tarde na vida. Embora se saiba que os bacteriófagos (ou seja, vírus que infetam bactérias) podem controlar o crescimento das populações bacterianas, os viromas intestinais não foram extensivamente estudados. Utilizando a sequenciação do metagenoma, este estudo analisou 647 viromas de uma coorte dinamarquesa de bebés de 1 ano de idade. A primeira descoberta surpreendente foi que os vOTUs do intestino infantil estavam largamente ausentes das bases de dados de vírus do intestino. Isto sugere que o intestino do bebé alberga vírus especializados distintos do intestino do adulto. Os clados virais mais predominantes dos bebés não estavam, em grande parte, descritos. No entanto, os anellovírus ssDNA infetantes de vertebrados (Anelloviridae) e os microvírus ssDNA bacterianos (Petitvirales) encontravam-se entre os mais abundantes. Além disso, as famílias caudovirais virulentas Skunaviridae, Salasmaviridae, β-crassviridae e Flandersviridae também estavam bem representadas nos viromas infantis. Em geral, os vírus temperados eram menos prevalentes do que os virulentos, apesar de serem encontrados em mais crianças. A abundância ao nível da família não foi significativamente associada ao estilo de vida do fago, determinado pela integrase como um indicador de um estilo de vida temperado. No entanto, as famílias caudovirais temperadas eram geneticamente mais diversas do que as famílias virulentas. A análise de previsão dos hospedeiros bacterianos dos viromas mostrou que Bacteroides, Faecalibacterium e Bifidobacterium eram os três géneros hospedeiros mais proeminentes no intestino dos bebés. Destes, as famílias que infetam Bacteroides eram mais frequentemente virulentas e específicas do hospedeiro. Embora não tenham sido apresentadas conclusões claras, o estudo aumenta o conhecimento sobre a taxonomia dos fagos e ajuda no desenvolvimento de futuras investigações sobre o viroma intestinal infantil.