Imunoterapias: um ensaio de fase 2 confirma o interesse por um TMF associado

Os inibidores dos pontos de restrição imunológica (sidenote: Imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB) Terapias que procuram remover os mecanismos que inibem a resposta do sistema imunitário às células cancerígenas. Os pontos de controlo visados incluem a morte programada-1 (PD-1), a morte programada-ligante 1 (PDL-1) e a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). A remoção destes freios permite que o sistema imunitário reconheça e ataque as células cancerígenas.
  ) , também conhecidos como checkpoints imunológicos (ICI para Immune Checkpoint Inhibitors), melhoraram o prognóstico do cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC) e do melanoma cutâneo, porém mais de metade dos pacientes apresentam resistência.

O transplante de microbiota fecal (TMF ou FMT para fecal microbiota transplant) poderia permitir a superação desta resistência às terapias anti–PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 imunoterapia baseada em inibidores dos pontos de controlo (checkpoints) do sistema imunitário, que elimina a inativação pelo tumor do sistema de reconhecimento ligado à proteína PD-1 presente na superfície dos linfócitos T. A eficácia do sistema imunitário contra as células tumorais é restabelecida. ) : ensaios com murinos conclusivos, dois ensaios clínicos de fase 1, trouxeram uma primeira prova do conceito; depois, o ensaio de fase 1 MIMIC demonstrou a segurança do TMF proveniente de doadores saudáveis para reduzir a resistência primária ao anti–PD-1 nos pacientes com melanoma cutâneo.

Eficácia confirmada na fase 2

O que explica o interesse do ensaio multicêntrico de fase 2 FMT-LUMINate, que avalia o TMF proveniente de doadores saudáveis, associado a um anti–PD-1 único para o CPNPC (n = 20), ou a uma dupla imunoterapia (anti–PD-1 + anti–CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inibidor dos pontos de controlo do sistema imunitário que visa o ponto de controlo CTLA-4 ) ) para o melanoma cutâneo (n = 20). Os pacientes elegíveis receberam uma dose de TMF antes da imunoterapia. Dez doadores voluntários saudáveis (10 participaram da coorte CPNPC e 6 da coorte melanoma) forneceram amostras de fezes.

Os resultados demonstraram a eficácia clínica do TMF:

• ao combiná-lo com uma terapia anti–PD-1 para tratar o CPNPC, a taxa de resposta objetiva (TRO ou ORR para objective response rate) (sidenote: Taxa de resposta objetiva (TRO) Proporção de pacientes que respondem (que apresentaram uma resposta completa ou parcial), em oposição aos pacientes que apresentam uma doença estável ou uma progressão da doença. ) era de 80% (16 de 20 pacientes), ultrapassando o objetivo principal predefinido de 64%. Sem o TMF, a TRO varia entre 39 e 45%.
• ao combiná-lo com um anti–PD-1 e um anti–CTLA-4 para tratar o melanoma, a TRO era de 75% (15/20) vs 50-58% sem o TMF.

Desaparecimento de bactérias nocivas

Depois do TMF, a microbiota intestinal dos pacientes era modificada, sem estreita similaridade com o doador. Mas, acima de tudo, os autores mostram que a resposta clínica não está ligada a aquisição de novas bactérias do doador  e dependem, principalmente, do desaparecimento de bactérias presentes no paciente antes do tratamento, em particular espécies como a Enterocloster citroniae, a E. lavalensis, a Clostridium innocuum – Enterocloster e a Clostridium spp., conhecidas por estarem associadas a uma resposta errónea à imunoterapia e, às vezes, a perfis inflamatórios desfavoráveis.

Esta perda de certas bactérias modifica o metabolismo microbiano, com uma redução das vias do triptofano envolvidas na imunossupressão, e cria um ambiente imunitário mais favorável com mais células T citotóxicas e menos células reguladoras.

Avaliação da segurança do TMF

No que diz respeito à segurança, o TMF foi bem tolerado nos pacientes com CPNPC que recebiam o anti-PD-1 sem efeitos secundários de grau ≥ 3.

Por outro lado, na coorte melanoma que recebia uma dupla imunoterapia, foram observados efeitos secundários em 65% dos pacientes, assim como uma frequência de miocardite mais elevada do que se espera em pacientes que receberam um TMF proveniente de um doador cuja microbiota estava reforçada em Prevotella, dentre as quais a Segatella copri (sidenote: Segatella copri Segatella copri : denominada precedentemente Prevotella copri clado A., a P. copri não é uma espécie única homogénea, mas um complexo composto por 4 linhagens genéticas distintas (clados A, B, C e D) que apresentam uma grande diversidade funcional. Estas diferentes linhagens são frequentemente encontradas juntas nas populações não ocidentais (presença dos 4 clados, exceto às vezes o D), mas são claramente menos presentes nas populações ocidentais (presença de A e B, A ou nenhuma). A redução de P. copri nas populações ocidentais estaria ligada às mudanças no modo de vida e na alimentação no advento da modernização.
Fonte: Tett A, Huang KD, Asnicar F et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe. 2019 Nov 13;26(5):666-679.e7. ) . Estes efeitos secundários não eram observados em pacientes com CPNPC tratados com anti–PD-1 único e que receberam um TMF do mesmo doador. Haveria, assim, uma interação entre as espécies microbianas (que envolve a Prevotella) e o tipo de imunoterapia (dupla imunoterapia PD-1/CTLA-4).