Inmunoterapia: un estudio de fase 2 confirma el interés de un TMF asociado

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (sidenote: Inmunoterapia mediante bloqueo de puntos de control (ICB) Terapias que buscan eliminar los mecanismos que inhiben la respuesta del sistema inmunitario a las células cancerosas. Los puntos de control específicos incluyen la proteína Programmed Death-1 (PD-1), el ligando Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) y la proteína citotóxica T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4). Al eliminar estos frenos, el sistema inmunitario puede reconocer y atacar las células cancerosas. ) (ICI) han mejorado el pronóstico del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y del melanoma cutáneo, pero más de la mitad de los pacientes presentan una resistencia.

El trasplante de microbiota fecal (TMF) podría permitir superar esta resistencia a las terapias anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 inmunoterapia basada en inhibidores de los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario, que bloquea la inactivación por el tumor del sistema de reconocimiento relacionado con la proteína PD-1 presente en la superficie de los linfocitos T. Esto permite restablecer la eficacia del sistema inmunitario contra las células tumorales. ) : ensayos murinos concluyentes; 2 ensayos clínicos de fase 1 que aportan una primera prueba de concepto; después, el ensayo de fase 1 MIMIC, que demuestra la seguridad del TMF procedente de donantes sanos para reducir la resistencia primaria a la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes que presentan un melanoma cutáneo.

Una eficacia confirmada en fase 2

De ahí el interés del ensayo multicéntrico de fase 2 FMT-LUMINate, que evalúa el TMF procedente de donantes sanos, asociado a un anti-PD-1 solo en el CPCNP (n = 20) o a una doble inmunoterapia (anti-PD-1 + anti-CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inhibidor de puntos de control del sistema inmunitario que bloquea específicamente el punto de control CTLA-4 ) ) en el melanoma cutáneo (n = 20). Los pacientes elegibles recibieron una dosis de TMF antes de la inmunoterapia. Diez donantes voluntarios sanos (10 participaron en la cohorte CPCNP y 6 en la cohorte melanoma) proporcionaron las muestras de heces.

Los resultados demuestran la eficacia clínica del TMF:

• en el CPCNP, en combinación con una terapia anti-PD-1, el porcentaje de respuesta objetiva (ORR) (sidenote: Porcentaje de respuesta objetiva (ORR) Proporción de pacientes respondedores (que han presentado una respuesta completa o una respuesta parcial), por oposición a los pacientes que presentan una enfermedad estable o una progresión de la enfermedad. ) era del 80 % (16 pacientes de 20), lo cual supera el objetivo principal, definido en un 64 %. Sin TMF, el ORR varía entre el 39 y el 45 %.
• en el melanoma, en combinación con un anti-PD-1 y un anti-CTLA-4, el ORR era del 75 % (15/20) frente al 50-58 % sin TMF.
   

La desaparición de bacterias dañinas

Después del TMF, la microbiota intestinal de los pacientes se modificaba, sin una similitud importante con el donante. Pero, sobre todo, los autores demuestran que la respuesta clínica no depende de la adquisición de nuevas bacterias del donante, depende principalmente de la desaparición de bacterias presentes en el paciente antes del tratamiento, en especial bacterias como Enterocloster citroniae, E. lavalensis y Clostridium innocuum; Enterocloster y Clostridium spp. se conocen por su asociación a una mala respuesta a la inmunoterapia y, a veces, a perfiles inflamatorios desfavorables.

Esta pérdida de ciertas bacterias modifica el metabolismo microbiano, con una reducción de las vías del triptófano implicadas en la inmunosupresión, y crea un entorno inmunitario más favorable, con más células T citotóxicas y menos células reguladoras.

Evaluación de la seguridad del TMF

En lo referente a la seguridad, el TMF fue bien tolerado por los pacientes que presentaban un CPCNP y recibían un anti-PD-1, sin efectos indeseables de grado ≥ 3.

En cambio, en la cohorte del melanoma, que recibía una doble inmunoterapia, se observaron efectos indeseables en el 65 % de los pacientes, así como una frecuencia de miocarditis más elevada de lo esperado en los pacientes que habían recibido un TMF procedente de un donante cuya microbiota era rica en Prevotella, como Segatella copri (sidenote: Segatella copri Segatella copri: antiguamente llamada Prevotella copri clado A., P. copri, no es una única especie homogénea, sino un complejo formado por 4 linajes genéticos distintos (clados A, B, C y D) que presentan una fuerte diversidad funcional. Estos diferentes linajes se observan con frecuencia juntos en las poblaciones no occidentalizadas (presencia de los 4 clados, excepto D, a veces), pero están claramente menos presentes en las poblaciones occidentales (presencia de A y B, A o ninguno). El retroceso de P. copri en las poblaciones occidentales estaría relacionado con los cambios en el modo de vida y la alimentación a lo largo de la modernización. Fuente: Tett A, Huang KD, Asnicar F et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe. 2019 Nov 13;26(5):666-679.e7. ) . Estos efectos indeseables no se observaron en los pacientes con un CPCNP tratados con un anti-PD-1 solo y habían recibido un TMF del mismo donante. Por lo tanto, existe una interacción entre los taxones microbianos (que implican a Prevotella) y el tipo de inmunoterapia (doble inmunoterapia PD-1/CTLA-4).