ВСЕМИРНЫЙ КОНГРЕСС GUT MICROBIOTA FOR HEALTH 2020

9-й съезд Конгресса был посвящен различным вопросам, связанным с микробиотой, включая диетические и прочие факторы, формирующие микробиоту кишечника, а также влияние микробиоты на функции головного мозга и иммунной системы.

Во вводной программной лекции Колин Хилл (Colin Hill) (Корк, Ирландия) подчеркнул некоторые препятствия к клиническому применению результатов исследования микробиома. Он призвал принять согласованные определения и использовать точные формулировки. Мы видим нашу цель в том, чтобы сделать науку о микробиоме более точной и чаще использовать такой показатель, как фактическое количество бактерий, а не только их относительное содержание и доли. Кроме того, он отметил, что выбор методологии, такой как биологическое или компьютерное (in silico) моделирование, существенно влияет на результат.

Например, фекальный микробиом представляет собой лишь нечеткую приблизительную картину кишечного микробиома, время прохождения каловых масс через кишечник влияет на его состав, а перейти от методов in silico к методам in vivo не всегда просто. Исследования микробиома должны быть наукой, где применяются самые высокие стандарты и нет места убеждениям.

ДИЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ФОРМИРУЮЩИЕ МИКРОБИОТУ КИШЕЧНИКА

Результаты предыдущих поперечных исследований показали, что состав фекальной микробиоты зависит от режима питания. В частности, те, кто придерживаются растительной диеты, имеют более разнообразную микробиоту с более высокой долей бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) по сравнению с приверженцами диеты западного типа с высоким содержанием рафинированных углеводов и жиров. Переход от стандартной американской диеты к растительной диете изменил микробиоту и заметно улучшил метаболические процессы у пациентов с ожирением, как сообщила Хана Кахлеова (Hana Kahleova) (Вашингтон, округ Колумбия, США). Участники, которые придерживались растительной диеты в течение 16 недель, похудели на 5,8 кг, из которых около 2/3 приходились на жир. У них повысилась чувствительность к инсулину по сравнению с контрольной группой, которая не меняла своего рациона. У пациентов, находящихся на веганской диете, отмечалось увеличение содержания в кале представителей рода Bacteroidetes и Faecalibacterium prausnitzii, в то время как содержание Bacteroides fragilis уменьшилось на обеих диетах, но в меньшей степени – на веганской. Кроме того, изменения в бактериальном составе коррелировали с изменениями метаболических показателей.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ МИКРОБИОТОЙ И ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Как подчеркнула Ринсе К. Веерсма (Rinse K. Weersma) (Гронинген, Нидерланды), лекарственные препараты взаимодействуют с кишечной микробиотой различными путями. Некоторые препараты, например, ингибиторы протонной помпы (ИПП), влияют на состав и функциональную активность микробиоты, а более высокий уровень pH в кишечнике на фоне приема ИПП приводит к «орализации» кишечной микробиоты, так как у бактерий из полости рта появляется возможность проникнуть глубже в желудочно-кишечный тракт. Принимаемый внутрь противодиабетический препарат метформин также влияет на состав микробиоты кишечника за счет увеличения количества Akkermansia muciniphila и продукции КЦЖК, которые усиливают его антигипергликемический эффект. Иммунотерапевтические препараты не влияют напрямую на микробиом, но поскольку микробиом участвует в иммунном гомеостазе, он косвенно определяет ответ на эти противоопухолевые препараты. Более того, микробиота изменяет активность препаратов путем их активации или инактивации, а также влияния на токсичность. Например, преобразование леводопы микробиотой кишечника делает его менее биодоступным для мозга, что может частично объяснять различные реакции пациентов на этот препарат. Чтобы стать активным, пролекарству сульфасалазину в толстой кишке необходимо расщепиться под действием бактериальных азоредуктаз до 5-АСК и сульфапиридина, тогда как сердечный гликозид дигоксин инактивируется микробами. Наконец, превращение перорального противовирусного препарата бривудина в бромовинилурацил под влиянием микрофлоры влияет на его токсичность.

Атанасиос Типас (Athanasios Typas) (Гейдельберг, Германия) подчеркнул, что неантибиотические препараты также оказывают сильное влияние на микробиоту. Результаты проверки 1200 различных лекарственных препаратов в условиях in vitro на 40 репрезентативных штаммах кишечных бактерий показали, что по крайней мере четверть неантибиотических препаратов, воздействующих на молекулярные мишени человека, ингибируют как минимум один штамм бактерий [1]. Это ингибирование in vitro отражалось в побочных эффектах препаратов у человека и подтверждало существующие данные клинических исследований, указывающие на актуальность стратегии скрининга. Примечательно, что чувствительность кишечных бактериальных штаммов к лекарственным препаратам и антибиотикам, нацеленным на молекулярные мишени человека, существенно перекрывается, что объясняется тем, что для обеих групп препаратов используются одни и те же насосы, переносчики и механизмы детоксикации. Эти результаты предполагают, что полипрагмазия может быть одним из ведущих факторов развития устойчивости к антибиотикам.

РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ОСИ «КИШЕЧНИК-МОЗГ»

За последние 30 лет в терапии психических заболеваний был достигнут очень небольшой прогресс. Джон Крайан (John Cryan ) (Корк, Ирландия) утверждает, что мы находимся на начальных этапах понимания того, что микробиота кишечника может стать новой мишенью для улучшения здоровья головного мозга, поскольку она влияет на здоровье мозга на разных этапах жизни. Показано, что способ родоразрешения влияет на микробиоту кишечника и может быть связан с нарушениями нервно-психического развития [2]. Мыши, рожденные с помощью кесарева сечения, демонстрируют повышенную стрессовую реакцию, тревожность и отклонения социального поведения. Однако эти эффекты можно обратить вспять, воздействуя на микробиоту кишечника. Тот факт, что у здоровых мышей также наблюдается несоответствующее возрасту развитие мозга, проявляющееся, например, нарушением памяти, усилением висцеральной боли и отклонениями социального поведения, подтверждает важную роль микробиоты желудочно-кишечного тракта. Кроме того, в раннем пубертатном периоде мозг чувствителен к микробным сигналам. Мыши, получавшие в пубертатном периоде пищу с высоким содержанием жиров, имели стойкие различия в составе кишечной микробиоты во взрослом возрасте одновременно с различиями в экспрессии генов, связанных с нейровоспалением или нейропередачей, хотя и не демонстрировали явных поведенческих аномалий [3]. У старых мышей-самцов изменения микробиоты к профилю, ассоциированному с воспалительными заболеваниями, ассоциировались с повышенной проницаемостью кишечника, периферическим воспалением, изменениями поведения, нарушениями пространственной памяти и повышенной тревожностью.

Серотонин, известный как «гормон счастья», на самом деле выполняет гораздо более сложные биологические функции. Он участвует в регуляции плотности костной ткани, функций нервной, свертывающей и пищеварительной систем, что делает его привлекательной мишенью препаратов, направленных на улучшение здоровья. Подавляющее большинство серотонина находится в тканях желудочно-кишечного тракта. Джонатан Линч (Jonathan Lynch) (Лос-Анджелес, США) указал, что микробиота кишечника является ключевым регулятором выработки серотонина организмом. В частности, местные спорообразующие бактерии способствуют биосинтезу серотонина за счет производства растворимых метаболитов, которые напрямую передают сигнал клеткам толстой кишки. Этот бактериально-опосредованный серотонин регулирует моторику желудочно-кишечного тракта и функцию тромбоцитов у мышей [4]. Кроме того, концентрация серотонина в просвете кишечника также модулирует бактериальную колонизацию кишечника. Относительная численность спорообразующих бактерий, в частности Turicibacter sanguinis, увеличивается при повышении уровня серотонина в просвете кишечника. T. sanguinis экспрессирует рецептор, гомологичный переносчику серотонина SERT млекопитающих, который позволяет импортировать серотонин, что приводит к активации экспрессии факторов споруляции и мембранных переносчиков. Эти эффекты блокируются флуоксетином, ингибитором обратного захвата серотонина.

МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА И ИММУННАЯ СИСТЕМА

Новорожденные младенцы приобретают микробы при рождении в результате вертикальной передачи от матери. Предполагается, что послеродовая колонизация является основным стимулом для развития и созревания иммунной системы. Кэти Маккой (Kathy McCoy) (Калгари, Канада), используя мышиную модель микробной колонизации, показала, что уже во время беременности микробиота кишечника матери определяет функцию иммунной системы потомства. У детенышей без микробов, рожденных от самок, которые были временно колонизированы, наблюдали повышение содержания клеток врожденного иммунитета в кишечнике, повышение экспрессии генов, кодирующих эпителиальные антибактериальные пептиды, и метаболизма микробных молекул по сравнению с детенышами, рожденными от здоровых самок [5]. Это опосредованное материнской микробиотой формирование иммунной системы требует материнских антител, которые передаются потомству во время беременности и с молоком. Кроме того, микробиота кишечника матери защищает детенышей от чрезмерного воспаления. Введение ЛПС вызывало выраженный воспалительный ответ у детенышей, рожденных от здоровых самок, тогда как у детенышей, рожденных от колонизированных самок, этот ответ притуплялся.

Период между рождением и отлучением от груди, то есть тогда, когда происходит введение более разнообразной диеты, важен для онтогенеза иммунной системы, как подчеркнул Жерар Эберл (Gérard Eberl) (Париж, Франция). Увеличение разнообразия микробиоты кишечника, которое происходит при отлучении от груди, вызывает сильный иммунный ответ, связанный с индукцией регуляторных Т-клеток [6]. Воздействие микробов на мышей перед отъемом приводит к нормальной иммунной реакции. Реакция не возникает, когда мыши подвергаются воздействию микробов только после отъема, что указывает на то, что иммунная система должна подвергаться воздействию микробов в определенное временное окно. Патологический импринтинг приводит к повышенной восприимчивости к иммунным заболеваниям в более позднем возрасте. Как иммунная система запоминает это, требует дальнейшего изучения. В литературе есть указания на эпигенетические механизмы регуляции генов иммунитета и импринтинг экспрессии генов в миелоидных или стромальных клетках. Скорее всего, это применимо к различным клеткам, что необходимо исследовать дополнительно.