Cumbre mundial sobre microbiota intestinal para la salud 2020

La 9.a edición de este simposio abordó diferentes aspectos de la microbiota, como los factores alimenticios y no alimenticios que configuran la microbiota intestinal y la importancia de la microbiota en la función encefálica y en la modulación del sistema inmunitario.En una sesión plenaria introductoria, Colin Hill (Cork, Irlanda) señaló algunos de los obstáculos para la aplicación clínica de la investigación sobre la microbiota. Hizo un llamamiento para adoptar definiciones consensuadas y utilizar un lenguaje preciso. El objetivo es conseguir una aproximación más rigurosa, más basada en números exactos de bacterias en lugar de abundancias y proporciones relativas únicamente. La tendencia consiste en abordar la complejidad relacionada con la individualidad de la microbiota y a controlar la complejidad de las cifras, para no abrumar a los lectores.

Asimismo, señaló que la elección de la metodología, como métodos biológicos en lugar de informáticos, influye de manera significativa en los resultados.

Por ejemplo, el microbioma fecal no es más que una aproximación muy vaga al microbioma intestinal, los tiempos de tránsito intestinal afectan a la composición de la microbiota y la conversión de métodos informáticos a in vivo no siempre es sencilla. La investigación de la microbiota debería ser una ciencia en la que se aplicaran normas estrictas y no un sistema de creencias.

Factores alimenticios que configuran la microbiota intestinal

Existen estudios transversales previos que ya indicaban que la composición de la microbiota fecal depende del régimen alimenticio. En concreto, las personas que tienen una alimentación vegetal poseen una microbiota más diversa y con una mayor proporción de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en comparación con aquellas que siguen una alimentación de tipo occidental, con un elevado contenido en carbohidratos refinados y grasas. El cambio de una alimentación estándar americana a una alimentación vegetal modificó la microbiota de los pacientes obesos y mejoró notablemente su respuesta metabólica, según observó Hana Kahleova (Washington DC, EE. UU.) Los participantes que pasaron a una alimentación vegetal durante 16 semanas perdieron 5,8 kg de peso corporal, de los cuales alrededor de dos tercios eran grasa, y la sensibilidad a la insulina mejoró en comparación con el grupo de control que no adaptó su alimentación. Los Bacteroidetes fecales y Faecalibacterium prausnitzii aumentaron en la dieta vegetal, mientras que Bacteroides fragilis disminuyeron en ambas dietas, pero menos en la vegetal. Además, los cambios en la composición bacteriana estaban correlacionados con los cambios en los parámetros metabólicos.

Interacciones microbiota-fármacos

Como destacó Rinse K. Weersma (Groningen, Holanda), los fármacos interaccionan con la microbiota intestinal de formas diferentes. Algunos fármacos, como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), afectan a la composición y la funcionalidad de la microbiota. El aumento local del pH en el intestino producido por la toma de IBP da lugar a una “oralización” de la microbiota intestinal ya que las bacterias bucales consiguen penetrar con más profundidad en el tracto gastrointestinal. El antidiabético oral metformina también afecta a la composición de la microbiota intestinal con un número elevado de Akkermansia muciniphila y una mayor producción de AGCC, lo que contribuye a su efecto antihiperglucemiante. La inmunoterapia no afecta directamente a la microbiota, pero dado que está implicada en la homeostasis del sistema inmunitario,determina indirectamente la respuesta a esos fármacos antineoplásicos. Es más, la microbiota también modifica la actividad de los fármacos activándolos o inactivándolos, o influyendo en su toxicidad. Por ejemplo, la conversión de la levodopa por la microbiota intestinal la hace menos biodisponible para el cerebro, lo que puede explicar parte de las respuestas variables de los pacientes a este fármaco. Para activarse, el profármaco sulfasalazina necesita escindirse por azorreducción bacteriana en el colon para liberar 5-ASA y sulfapiridina mientras que la digoxina, un glucósido cardiotónico, es inactivado por metabolismo microbiano. Por último, la conversión microbiana intestinal del fármaco oral brivudina en bromovinil uracilo está implicada en su toxicidad.

Athanasios Typas (Heidelberg, Alemania), destacó que el impacto de fármacos no antibióticos en la microbiota es considerable. Con el cribado in vitro de 1200 fármacos comercializados frente a 40 cepas de bacterias intestinales representativas, se observó que al menos una cuarta parte de los fármacos no antibióticos dirigidos a células humanas inhibió al menos una cepa [1]. Esta inhibición in vitro se reflejó en los efectos secundarios de los fármacos en humanos y concordaba con los ensayos clínicos existentes, que confirmaban la utilidad de esta estrategia de cribado. Sorprendentemente, se produjo una notable superposición en la susceptibilidad de las cepas bacterianas intestinales a los fármacos dirigidos a células humanas y a los antibióticos, que se atribuyó al hecho de que las mismas bombas, transportadores y mecanismos de desintoxicación se utilizan para ambos grupos de fármacos. Estos resultados hacen presuponer que la politerapia puede ser un factor importante en la resistencia a los antibióticos.

La función de la microbiota intestinal en el eje intestino-cerebro/h2>

En los últimos 30 años se han hecho muy pocos progresos en el tratamiento de las enfermedades mentales. John Cryan (Cork, Irlanda), sostuvo que, aunque aún es pronto, la microbiota intestinal puede ofrecer un nuevo objetivo para mejorar la salud mental, puesto que la microbiota intestinal afecta a la salud mental en distintas etapas de la vida. El tipo de parto, que influye en la microbiota intestinal, se ha asociado a trastornos del desarrollo neurológico [2]. Los ratones que nacieron por cesárea mostraron una reacción mayor al estrés, más ansiedad y deficiencias en la sociabilidad. Estos efectos pueden ser revertidos actuando sobre la microbiota intestinal. El hecho de que también haya ratones axénicos que muestran un desarrollo neurológico inadecuado, en particular con deficiencias a nivel de la memoria del miedo, un aumento del dolor visceral y deficiencias sociales, confirma la función de la microbiota gastrointestinal. Además, al principio de la adolescencia, el cerebro es sensible a las señales microbianas. Los ratones que recibieron una alimentación rica en grasas durante el periodo adolescente presentaron diferencias duraderas en la composición de la microbiota intestinal en la edad adulta, junto con diferencias en la expresión de los genes, relacionada con la neuroinflamación o la neurotransmisión, aunque no se observara ningún problema de comportamiento en la edad adulta [3]. En ratones macho viejos, estos cambios en la microbiota para adoptar un perfil anteriormente asociado a enfermedades inflamatorias se asociaron a una mayor permeabilidad intestinal, inflamación periférica y problemas comportamentales, como deficiencias en la memoria espacial y un comportamiento más ansioso.

La serotonina, a menudo denominada “hormona de la felicidad”, tiene en realidad una función biológica mucho más compleja. Está implicada en la densidad ósea y en las funciones neurológica, plaquetaria y gastrointestinal lo que la convierte en una opción interesante para mejorar la salud. La gran mayoría de la serotonina se produce en los tejidos gastrointestinales. Jonathan Lynch (Los Angeles, EE. UU.) señaló que la microbiota intestinal regula de forma esencial la producción de serotonina por parte del huésped. Especialmente, las bacterias endógenas esporoformadoras estimulan la biosíntesis de serotonina mediante la producción de metabolitos solubles que transmiten directamente las señales a las células del colon. Esta inducción de serotonina mediada por bacterias regula la motilidad gastrointestinal y la función plaquetaria en ratones [4]. Además, las concentraciones de serotonina en la luz del intestino también modulan la colonización bacteriana en el intestino. La abundancia relativa de bacterias esporoformadoras, en concreto de Turicibacter sanguinis, aumenta cuando los niveles de serotonina en la luz del intestino son elevados. T. sanguinis expresa un receptor homólogo al transportador de la serotonina de los mamíferos (SERT) que permite importar la serotonina dando lugar a la expresión de factores de esporulación y a transportadores de membrana. Estos efectos son revertidos mediante la exposición a la fluoxetina, un inhibidor de la recaptura de serotonina.

Microbiota intestinal y sistema inmunitario

Los recién nacidos adquieren microbios durante el parto mediante la transmisión vertical de su madre. Esta colonización posnatal sería el estímulo principal para el desarrollo y la maduración del sistema inmunitario. Kathy McCoy (Calgary, Canadá) demostró, utilizando un modelo de colonización transitoria de ratones hembra, que ya durante la gestación la microbiota intestinal materna configura la función del sistema inmunitario de las crías. Las crías axénicas nacidas de madres colonizadas transitoriamente tenían niveles más elevados de células de la inmunidad innata en el intestino, y una mayor expresión de genes que codifican los péptidos antibacterianos epiteliales y el metabolismo de las moléculas microbianas, comparadas con las crías de madres axénicas [5]. Esta educación del sistema inmunitario mediada por la microbiota materna necesita de anticuerpos maternos que se transmiten a la cría durante el embarazo a través de la leche. Además, la microbiota intestinal materna protege a las crías de la inflamación excesiva. La administración de LPS desencadenó una respuesta inflamatoria importante en crías de madres axénicas mientras que esta respuesta estuvo atenuada en crías de madres colonizadas.

El periodo entre el nacimiento y el destete, es decir, el momento de la inducción de una alimentación más variada, es importante para la ontogenia del sistema inmunitario, como subrayó Gérard Eberl (París, Francia). La expansión de la microbiota intestinal que se produce durante el destete induce una potente respuesta inmunitaria que se asocia con la inducción de linfocitos T reguladores [6]. La exposición de ratones axénicos a microorganismos antes del destete produce esa reacción inmunitaria (normal), mientras que cuando se expone a los ratones a microorganismos solo después del destete no se produce ninguna reacción, lo que indica que el sistema inmunitario necesita exponerse a los microorganismos en un intervalo de tiempo concreto. La consecuencia patológica generada fue una mayor susceptibilidad a patologías inmunitarias en etapas vitales posteriores.