Cancro da mama: uma bactéria da microbiota intratumoral envolvida na quimiorresistência

Modelos de ratinhos demonstraram que a mama alberga uma microbiota capaz de modular a carcinogénese e a eficácia da quimioterapia. Foi assim que surgiu o trabalho publicado em 2024 por uma equipa chinesa que estudou a implicação no cancro da mama da bactéria Bacteroides fragilis e, mais especificamente, da sua estirpe enterotóxica (ETBF), que produz a toxina proteolítica BFT-1, conhecida por induzir diarreias e lesões do cólon quando presente no sistema digestivo.

Uma microbiota tumoral que prevê a resistência ao tratamento

Primeira descoberta: no cancro da mama, a presença de bactérias ETBF nos tumores está associada a uma resposta fraca à quimioterapia neoadjuvante (sidenote: Terapia neoadjuvante Tratamento administrado antes da cirurgia ou da radioterapia. Geralmente, tem como objetivo reduzir o tamanho do cancro, permitindo uma cirurgia menos extensa e/ou um campo de radioterapia mais pequeno.   Aprofundar: MSD Manual ) à base de taxanos, uma das principais estratégias terapêuticas no cancro da mama, nomeadamente no cancro da mama triplo negativo. Experiências complementares, desta vez em ratos, indicam que a presença, nos tumores mamários, da toxina BFT-1 e a ativação do recetor NOD1 são prenúncio de má resposta à quimioterapia. A toxina BTF-1 e o recetor NOD1 estariam assim implicados na quimiorresistência do cancro da mama e poderiam justificar a caraterização da microbiota tumoral do cancro da mama. Estes biomarcadores poderiam, de facto, prever um eventual insucesso e permitir afinar antecipadamente o tratamento, melhorando assim a resposta à quimioterapia.

Uma nova cadeia de mecanismos decifrada

Trabalhos complementares in vitro e em modelos de ratinhos permitiram igualmente à equipa compreender os mecanismos subjacentes. E também mostrar como a bactéria tumoral ETBF é capaz de mediar a quimiorresistência no cancro da mama: a toxina BFT-1 segregada pela ETBF liga-se ao recetor NOD1; o NOD1 interage com a proteína fosfoquinase GAK, que fosforila o supressor tumoral NUMB para melhorar a sua degradação lisossomal; a via de sinalização NOTCH1-HEY1 é desativada, induzindo a multiplicação das células estaminais do cancro da mama.

Em contrapartida, a inibição de NOD1 e a supressão de ETBF aumentam significativamente a eficácia da quimioterapia, suprimindo as células estaminais do cancro da mama.

Muitas questões permanecem

Foram relatados papéis contraditórios de NOD1 na evolução dos tumores: NOD1 pode, como neste estudo, promover a evolução do tumor (cancros do ovário, do esófago e do cólon) ou, pelo contrário, induzir a apoptose celular e inibir a proliferação celular (carcinoma papilar da tiroide, carcinoma hepatocelular).

Outro ponto a esclarecer é se a microbiota das glândulas mamárias e dos seus tumores é complexa, de tal forma que é improvável que a disbiose associada ao cancro se limite a uma única espécie. Por isso, outros táxons tumorais, como Clostridia, Alfaproteobacteria e Actinobacteria também são enriquecidos em pacientes que não respondem ao tratamento. São então necessários mais estudos para identificar todas as bactérias envolvidas.