Métabolites bactériens et efficacité de l’immunothérapie

L’immunothérapie par blocage des points de contrôle (ICB) (sidenote: Immunothérapie par blocage des points de contrôle (ICB) La thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire est une forme d’immunothérapie utilisée principalement dans le traitement de certains cancers. Ces médicaments bloquent des protéines appelées « points de contrôle » qui agissent comme des freins naturels du système immunitaire.
En bloquant ces freins, ils aident les cellules du système immunitaire (les lymphocytes T) à repérer et à attaquer les cellules cancéreuses, ce qui peut ralentir ou arrêter la progression de la tumeur. Les inhibiteurs de points de contrôle ciblent des protéines comme PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, souvent utilisées par les tumeurs pour éviter d’être attaquées. Source : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor ) améliore significativement la survie face au cancer, mais son efficacité varie fortement d’un patient à l’autre. Des études ont mis en évidence un lien entre certaines bactéries intestinales et l’efficacité, mais les espèces incriminées sont incohérentes d’une étude à l’autre. Et si ce n’était pas tant les espèces que les métabolites qu’elles produisent qui faisaient toute la différence ? Telle est l’hypothèse, confirmée, d’une équipe néerlandaise¹.
 

Les espèces bactériennes varient

L’analyse de 781 échantillons fécaux de patients souffrant de cancer et traités par ICB montre que la composition en espèces bactériennes varie fortement entre les patients et entre les études. De plus, la diversité bactérienne ne semble pas liée à la réponse au traitement. Enfin, le profil, en termes d’espèces bactériennes, de la flore intestinale ne permet pas de distinguer clairement les répondeurs des non-répondeurs.

Dysbiose métabolique rime avec mauvais pronostic

Les résultats sont tout autres lorsque l’on se penche sur le métabolisme du microbiote intestinal, et non sa composition bactérienne. Ces fonctions s’avèrent relativement stables entre les patients et entre les études. Les patients non-répondeurs montrent une dysbiose fonctionnelle plus marquée que les répondeurs. Par ailleurs, plus la flore conserve un profil métabolique proche d’un microbiote de témoin sain, meilleure est la réponse à l’ICB.

Ces résultats sont confirmés dans une cohorte prospective. Ainsi, une altération des fonctions métaboliques du microbiote intestinal semble aller de pair avec une mauvaise réponse à l’immunothérapie.

Les voies impliquées

Enfin, les chercheurs ont identifié différentes voies métaboliques impliquées dans la réponse au traitement, dont la voie du méthylérythritol phosphate (MEP). Cette voie, spécifique des bactéries, produit des phosphoantigènes (ex : HMBPP) et active des lymphocytes Vδ2 impliqués dans l’immunité antitumorale. Elle est fortement associée à une meilleure réponse à l’ICB dans différents types de cancers. Les chercheurs apportent une preuve mécanistique : des bactéries capables de produire HMBPP (intermédiaire de la voie MEP) stimulent l’activité antitumorale des lymphocytes T Vδ2.

Une voie inverse, inhibitrice, est également dévoilée : la production microbienne de riboflavine est associée à une résistance à l’ICB, induit une suppression de l’immunité médiée par un autre type de lymphocytes T (cellules MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) et va de pair avec une moindre survie.

Ainsi, la capacité métabolique du microbiote semble être un déterminant majeur de la réponse à l’ICB. La compréhension et la modulation de ces fonctions microbiennes ouvriront-elles la voie à de nouvelles interventions thérapeutiques, combinant microbiote et immunothérapie pour améliorer l’efficacité des traitements anticancéreux ?