Роль микробиоты кишечника в лечении пациентов с болезнью Паркинсона

Болезнь Паркинсона является нейродегенеративным заболеванием, которым страдают более 1 % людей старше 60 лет во всем мире. Его лечение дает очень неоднородные результаты с точки зрения эффективности и побочных эффектов в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов. Исходя из результатов исследования, опубликованного в журнале Science, микробиота кишечника может быть причиной такой неоднородности.

Лечение с неоднородным действием

Современное лечение основано на препарате леводопа (L-допа), который в процессе метаболизма в мозге заменяет дофамин, более не вырабатываемый нервными клетками. Проблема: значительная часть леводопы трансформируется в дофамин в кишечнике; однако дофамин, который таким образом вырабатывается на периферическом уровне, не может преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в мозг, что не только снижает эффективность лечения, но также может вызывать серьезные побочные эффекты (желудочно-кишечные расстройства и нарушения сердечного ритма). Поэтому для блокировки данного процесса одновременно вводится другое вещество, карбидопа: несмотря на это, до 56 % леводопы не попадает в мозг.

Влияние кишечной микробиоты

Хотя уже существовало подозрение о влиянии микробиоты кишечника на эффективность лечения, механизм его действия оставался неясным до проведения данного исследования. Изучение бактериального метагенома впервые помогло идентифицировать вид – Enterococcus faecalis – с активностью тирозиндекарбоксилазы, которая преобразует леводопу в дофамин. Затем исследователи обнаружили преобразование дофамина в м-тирамин под действием другого фермента – молибден-зависимой дегидроксилазы, имеющейся в Eggerthella lenta. Различия в этих видах микробной активности могут потенциально способствовать гетерогенным реакциям на леводопу, наблюдаемым у пациентов, что объясняет снижение эффективности лекарственного вещества и его побочные эффекты, наблюдаемые у некоторых пациентов.

Блокирование декарбоксилирования леводопы в кишечнике

После этого исследователи попытались выяснить, почему карбидопа оказалась слабоэффективной в плане предотвращения периферического декарбоксилирования леводопы в кишечнике. Они пришли к выводу, что хотя это вещество действительно способно ингибировать человеческую декарбоксилазу, участвующую в метаболизме леводопы, оказалось, что оно не влияет на декарбоксилазу, имеющуюся в E. faecalis in vivo. Затем они определили ингибитор (AFMT¹), способный блокировать бактериальный фермент. Последняя фаза их работы показала, что применение стандартного лечения (леводопа + карбидопа) в сочетании с AFMT на безмикробных мышах² колонизированных E. faecalis, повышает концентрацию леводопы в сыворотке, тем самым демонстрируя in vivo ингибирование декарбоксилирования леводопы микробиотой кишечника. Это обнадеживающее открытие³ которое может проложить путь к новым методам лечения, ориентированным на микробиоту.

1 : (S)-α-fluoromethyltyrosine
2 : лабораторные животные, у которых присутствуют только определенные известные штаммы микроорганизмов.
3 : за данную работу, а также для поддержки будущих исследований на данную тему, профессор Е.Балькус в 2019 году получил Международную премию Фонда микробиоты Биокодекс.