Мутационная подпись E. coli при колоректальном раке

Хотя ряд видов микроорганизмов в составе кишечной микробиоты связан с развитием колоректального рака (КРР), прямая роль бактерий в возникновении канцерогенных мутаций пока не продемонстрирована. Например, в кале пациентов с КРР определенные бактерии, в том числе генотоксические штаммы E.coli, выявляют чаще, чем у здоровых людей (60% и 20% соответственно). У этих бактерий в ДНК присутствует участок под названием pks (поликетид-нерибосомальный пептид-синтазный оперон), который кодирует ферменты для синтеза колибактина, токсина, способного вызывать повреждение ДНК.

Мутационная подпись ex vivo...

В течение пяти месяцев группа исследователей многократно вводила в просвет кишечных органоидов (sidenote: Oрганоидов Органоиды — это новые ex vivo модели органов, занимающие промежуточное положение между моделями in vivo и культурами клеток in vitro. Их получают из стволовых или частично дифференцированных клеток, которые самоорганизуются в функциональную ткань в адаптированной трехмерной среде )  человека генотоксическую E. coli (pks+ E. coli). Секвенирование генома органоида до и после экспозиции бактерии показало, что колибактин вызывает мутацию (рекомбинацию между двумя цепями ДНК) в строго определенном участке генома. Затем данная мутация была «исправлена» клетками органоида за счет замены одного основания (SBS) или вставки/делеции (ID) на основании распознаваемых паттернов. Два данных типа исправления мутации под названиями SBS-pks и ID-pks не присутствовали в органоидах, в которые вводили негенотоксические штаммы E. coli или обычный краситель. Таким образом, они представляют собой мутационную подпись pks+ E. coli.

...подтверждена у человека

Оставалось удостовериться, что подписи SBS-pks и ID-pks присутствуют в опухолях человека. На основании данных, полученных при исследовании более 5000 опухолей, охватывающих десятки разных типов рака, SBS-pks и ID-pks значительно чаще выявляли в метастазах колоректального рака, чем при других типах рака. Более того, анализ семи когорт пациентов с КРР показал, что 2,4% мутаций, наиболее часто приводивших к КРР, являлись колибактин-индуцированными. Многие из этих мутаций затрагивали ген APC, предотвращающий неконтролируемую пролиферацию клеток.

Профилактика колоректального рака?

Другая группа исследователей ранее обнаружила эти мутационные подписи в кишечных криптах здоровых людей. Данные находки указывают, что мутагенез происходит в здоровой толстой кишке у людей, в состав микробиоты которых входят генотоксические штаммы E. coli pks+, в результате чего возрастает риск развития колоректального рака. В данную когорту также вошли несколько случаев урогенитального рака и рака головы и шеи с подписью pks, на основании чего можно предположить, что pks+ E. coli может действовать и за пределами кишечника. Таким образом, снижению риска развития рака у большого количества людей может способствовать выявление и подавление pks+ E. coli, а также пересмотр состава пробиотиков, содержащих штаммы с pks.