Dores pélvicas crónicas e eixo intestino-cérebro: quais são as implicações da microbiota intestinal?

Da nocicepção à dor pélvica crónica

A dor é definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável, que pode ou não estar associada a lesões teciduais. Fala-se em dor crónica quando esta dura mais de três meses, resiste aos tratamentos e provoca uma alteração das capacidades funcionais, bem como das relações sociais. No caso das dores pélvicas crónicas viscerais, estas caracterizam-se por dores profundas, lancinantes e difusas, o que torna o seu diagnóstico complicado e impreciso. São particularmente frequentes nas mulheres e afetam várias especialidades de órgãos: gastroenterologia, ginecologia, urologia.

A dor pélvica crónica pode resultar de lesões orgânicas, como a endometriose, ou de síndromes funcionais caracterizadas por hipersensibilidade visceral, como a síndrome do intestino irritável (SII) ou a síndrome da bexiga dolorosa. Frequentemente, diversas patologias pélvicas dolorosas estão associadas no mesmo paciente. Outros pacientes podem apresentar dores incapacitantes sem que uma etiologia precisa tenha sido identificada. Normalmente, os especialistas em órgãos analisam a dor como a expressão de uma lesão única. O tratamento da lesão do órgão é certamente necessário, mas por vezes insuficiente para aliviar os doentes com dores pélvicas crónicas. Alguns pacientes apresentam uma sintomatologia particularmente rica, associando distúrbios da sensibilidade e da função de vários órgãos pélvicos concomitantemente. Esses fenómenos estão relacionados com mecanismos de sensibilização que surgem vários meses ou anos após o início das dores¹. Essa sensibilização é caracterizada por uma redução dos limiares de sensibilidade, induzindo dores intensificadas ou provocadas por estímulos de intensidade normalmente não nociceptiva (por exemplo, intolerância ao enchimento do reto). Também é descrita uma difusão da dor ao longo do tempo. Com efeito, a sensação dolorosa persiste apesar da interrupção da estimulação (por exemplo, dor pós-defecação). Por fim, também se verifica uma difusão da dor para além da zona estimulada (por exemplo, dor durante o enchimento do reto, provocando dores vesicais).

Do ponto de vista fisiopatológico, existem diferenças entre a dor fisiológica, adaptativa e a dor crónica. A dor aguda surge na sequência de um estímulo doloroso inicial (térmico, pressão, variação do pH ou substâncias algogénicas) que ativa os recetores das terminações das fibras nociceptivas periféricas. No caso das vísceras, a inervação sensorial é assegurada pelos nervos espinais, cujas terminações se situam na musculatura e/ou na mucosa dos órgãos e cujos corpos celulares estão localizados nos gânglios dorsais da medula espinal​​​​​​​ ². Em condições fisiológicas, a ativação dos recetores das fibras aferentes nociceptivas Aδ ou C gera um potencial de ação traduzido nos gânglios dorsais da medula espinal em informação nociceptiva. Essa informação é então transmitida aos neurónios espinais de segunda ordem do corno dorsal. Esses neurónios de segunda ordem transmitem as informações ao tálamo, nomeadamente através das vias espinotalâmicas e espinoreticulotalâmicas. Ao nível do tálamo, a mensagem será transmitida pelo terceiro neurónio a diferentes áreas corticais (córtex pré-frontal, cingulado, somestésico ou insular). É com este terceiro neurónio que a nocicepção se transforma em dor com as suas dimensões afetivo-emocionais, sensoriais, cognitivas e comportamentais.

Esta hipersensibilidade pode ser parcialmente explicada por alterações na permeabilidade intestinal, aumentando a passagem de antigénios alimentares ou bacterianos, levando a mecanismos inflamatórios com recrutamento de mastócitos e à libertação de mediadores pró-inflamatórios, como a histamina ou as proteases. Este ambiente inflamatório participa na hiperexcitabilidade das fibras nociceptivas, que por sua vez contribuem para a manutenção do microambiente inflamatório através da libertação de neuropéptidos (substância P : SP e péptido relacionado com o gene da calcitonina: CGRP). Esses estímulos repetidos levam a alterações fenotípicas e de excitabilidade dos neurónios nociceptivos dos dorsal root ganglion (DRG), denominados sensibilização periférica. Ao nível espinal, os PA repetidos provenientes dos neurónios dos DRG provocam um aumento da libertação de neuromediadores excitadores, como o glutamato ⁴. A longo prazo, isto conduz a um reforço sináptico através do aumento dos recetores glutamatérgicos, associado a uma deficiência dos sistemas inibidores, levando assim a uma sensibilização dos neurónios espinais⁴. Assim, a sensibilização central é um estado patológico do funcionamento da nocicepção relacionado com uma falha na sua regulação, com um reforço dos sistemas facilitadores e uma redução dos sistemas inibidores da dor.

A microbiota, um potencial modulador da dor

Atualmente, os fatores responsáveis pela hipersensibilidade das fibras viscerais ainda são pouco conhecidos, mas podem envolver a microbiota intestinal (figure 1).

Figure 1 : Mecanismos da dor abdominal

O número de bactérias que colonizam o corpo humano (3,8·1013) é praticamente equivalente ao número de células humanas do hospedeiro na idade adulta (3,0∙10¹³) ⁵. A microbiota intestinal tem um papel fundamental na comunicação bidirecional entre o intestino e diferentes órgãos, incluindo o cérebro. Há vários anos que se fala do eixo microbiota-intestino-cérebro. Historicamente, os estudos centraram-se no papel da microbiota nos distúrbios gastrointestinais (síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias intestinais). Mais recentemente, reconheceu-se que a disfunção desse eixo estava envolvida na fisiopatologia de muitas outras patologias, como as doenças metabólicas (obesidade, diabetes) e neurológicas (autismo, doença de Parkinson, depressão).

A microbiota intestinal e o cérebro comunicam entre si por várias vias, como, por exemplo, o sistema nervoso vagal, o sistema imunitário ou vias humorais após modulação das funções enteroendócrinas. Além disso, as fibras aferentes nociceptivas podem ser diretamente moduladas por diferentes metabolitos bacterianos ⁶. Os principais mediadores identificados são os metabolitos bacterianos (por exemplo, ácidos gordos de cadeia curta, ácidos biliares secundários), os neurotransmissores ou neuromoduladores (por exemplo, GABA) e os produtos bacterianos (por exemplo, PAMP, derivados do triptofano). De facto, certas moléculas podem aumentar a excitabilidade neuronal através da ativação de nociceptores, da produção do nerve growth factor (NGF) e do aumento da inflamação local. No entanto, outras têm o efeito inverso (por exemplo, GABA) e podem inibir a transmissão da mensagem nociceptiva através da produção de opióides endógenos ou mediadores anti-inflamatórios.

Exemplos clínicos: síndrome do intestino irritável e endometriose

Síndrome do intestino irritável

A SII é caracterizada por distúrbios funcionais intestinais crónicos que associam principalmente dores abdominais e distúrbios do trânsito intestinal (diarreia, obstipação ou alternância entre os dois). Esta doença afeta entre 5% e 10% da população, principalmente mulheres jovens adultas. A fisiopatologia da SII não é totalmente compreendida, mas está bem estabelecido que existe uma alteração na comunicação intestino-cérebro na base dos distúrbios da motricidade digestiva e da hipersensibilidade visceral. A nível central, em pacientes com SII, observa-se uma alteração no processamento de informações, hipervigilância e aumento da ansiedade. Nos últimos anos, a microbiota intestinal foi proposta como um dos fatores etiológicos da SII⁷. De facto, vários estudos evidenciaram alterações na composição e diversidade da microbiota na SII.

Também foi observada uma redução na abundância do género Bifidobacterium nas amostras de fezes e mucosas de pacientes com SII, bem como um aumento do género Bacteroides. Também foi observado um aumento de agentes patogénicos, como as famílias Escherichia coli e Enterobacterium. Além disso, os pacientes com SII apresentavam um enriquecimento de certos taxons bacterianos, como Enterobacteriaceae, Streptococcus, Fusobacteria, Gemella e Rothia, bem como um empobrecimento dos géneros bacterianos reconhecidos como benéficos para a saúde, como Roseburia e Faecalibacterium. O papel causal dessas alterações na microbiota na SII foi fortemente sugerido após a capacidade, por transferência de fezes de pacientes com SII, de induzir parte dos sintomas dos pacientes em modelos pré-clínicos⁹. Além disso, o papel de vários mediadores produzidos pela microbiota intestinal, tais como LPS, ácidos gordos de cadeia curta e ácidos biliares secundários, foi evocado nas dores abdominais crónicas, na hipersensibilidade visceral e na inflamação intestinal¹⁰. Assim, a microbiota intestinal pode ser um cofator importante na dor abdominal crónica e na inflamação associada.

Endometriose

A endometriose é definida pelo enxerto de células endometriais fora da cavidade uterina, o que pode ser favorecido por uma inflamação pélvica crónica. Os principais sintomas relatados na endometriose são dores pélvicas crónicas, distúrbios gastrointestinais e infertilidade. Uma revisão sistemática analisou os estudos sobre a microbiota intestinal em mulheres com endometriose e dores pélvicas crónicas ¹¹. No total, foram incluídos na revisão 28 estudos clínicos e seis estudos em animais. Nos estudos em humanos e animais, foi encontrado um aumento da diversidade da microbiota intestinal nos grupos com endometriose. No entanto, não houve um consenso claro sobre a composição da microbiota associada à endometriose. Nenhum estudo analisou a composição ou diversidade em função das características da dor.

No estudo de Yuan, não houve diferença precoce após a indução da endometriose em comparação com um grupo de controlo. As diferenças surgiram 21 dias após o início da experiência e aumentaram posteriormente, com uma diminuição da diversidade e riqueza da microbiota no grupo com endometriose, um aumento dos géneros Bifidobacterium, Proteobacteria e Verrucomicrobia, uma diminuição dos filos Bacteroidetes e Firmicutes, bem como um aumento da relação Firmicutes/Bacteroidetes ¹². Por outro lado, tratamentos direcionados à microbiota, como a antibioterapia de amplo espectro, permitiram reduzir o volume e o peso das lesões de endometriose, induzindo uma diminuição da proliferação celular das lesões endometriais e dos marcadores inflamatórios (citocinas, macrófagos) ¹³. Além da inflamação, a microbiota intestinal pode contribuir para a fisiopatologia da endometriose devido ao seu papel na regulação do metabolismo estrogénico. De facto, existe uma microbiota específica que desempenha um papel central na regulação das hormonas e, mais particularmente, dos estrogénios, chamada estroboloma​​​​​​​ ¹¹. Este estroboloma contém bactérias que produzem betaglucuronidase. Esta enzima altera os estrogénios nas suas formas ativas. Assim, uma perturbação da microbiota intestinal pode estar na origem de um aumento dos níveis de estrogénios circulantes e favorecer o desenvolvimento de endometriose. No entanto, nestes estudos, a modulação da dor não foi estudada.

Perspetivas terapêuticas através da microbiota

O desenvolvimento de abordagens terapêuticas destinadas a modular a composição ou a função da microbiota intestinal é cada vez mais reconhecido como um complemento às terapias atuais no tratamento de patologias crónicas funcionais digestivas ou pélvicas. Essas abordagens visam, esquematicamente, restaurar uma microbiota equilibrada e funcional (por meio de intervenções nutricionais ou prebióticos) ou fornecer bactérias com efeitos benéficos para o hospedeiro (probióticos). Combinações específicas de probióticos, ou espécies e estirpes específicas ¹⁴, parecem ter efeitos benéficos sobre os sintomas globais da SII e as dores abdominais ¹⁵.Também são utilizadas abordagens simbióticas que combinam pré e probióticos. Além disso, abordagens baseadas no transplante de microbiota fecal sugerem um potencial terapêutico em patologias funcionais como a SII ¹⁶. Por outro lado, um número crescente de estudos sugere que a eficácia da resposta a esse transplante de microbiota fecal na SII ou aos tratamentos probióticos é influenciada pela composição da microbiota do paciente recetor.

De um modo geral, a eficácia destas abordagens no tratamento dos distúrbios funcionais pélvicos, embora comprovada em alguns casos, continua limitada pelo baixo número de pacientes incluídos nos estudos e, sobretudo, pela diversidade e variabilidade dos sintomas observados nessas patologias, conforme revelado numa recente revisão da literatura ¹⁵.