Análise agrupada de 3741 metagenomas fecais provenientes de 18 coortes para a identificação de biomarcadores microbianos reprodutíveis e em diferentes estágios do cancro colorretal

O que é que já sabemos sobre isto?

O cancro colorretal (CCR) é o terceiro cancro mais frequente e o segundo mais letal no mundo ². O CCR tem origem na camada epitelial do cólon proximal (cólon direito) ou distal e do reto (cólon esquerdo). A progressão de uma lesão pré-cancerígena benigna (adenoma) para um tumor maligno (carcinoma) pode levar vários anos e é caracterizada por uma acumulação de mutações nas células tumorais, uma alteração da barreira mucosa intestinal e uma inflamação intestinal.

A microbiota intestinal é considerada um dos principais fatores do cancro. Certos micróbios foram apontados como os principais contribuintes para a carcinogénese, em particular Escherichia coli pks+ e Fusobacterium nucleatum ³. Vários estudos observaram assinaturas microbianas distintas em pacientes com CCR em comparação com pacientes portadores de adenomas ou controlos saudáveis ⁴.Alguns estudos metagenómicos também examinaram as alterações na microbiota ao longo da sequência adenoma-carcinoma e de acordo com a localização da neoplasia primitiva e foram sugeridas ligações entre o CCR e espécies orais. Outros dados indicam um enriquecimento de micróbios tipicamente orais e espécies formadoras de biofilmes orais nos metagenomas intestinais de pacientes com CCR proximal. No entanto, nenhum estudo metagenómico foi além da caracterização de fatores de estirpe já bem conhecidos que influenciam o risco de CCR e não há pesquisas não direcionadas sobre associações genómicas ao nível da subespécie/ estirpe com os fenótipos de CCR.

Quais são as principais conclusões deste estudo?

Ao explorar 3741 amostras provenientes de 18 coortes e aplicar novas metodologias informáticas ao nível da estirpe, os autores exploraram as ligações entre a microbiota fecal e o CCR. Melhoraram a precisão da previsão do CCR com base apenas na metagenómica intestinal, com uma área sob a curva (AUC) média = 0,85. Os cinco SGB (Species-level Genome Bins) associados à espécie Fusobacterium nucleatum eram mais abundantes no CCR do que nos controlos: F. nucleatum subsp. animalis, vincentii, nucleatum, polymorphum. Isso somou-se a outros micróbios bem caracterizados associados ao CCR, como o Parvimonas micra e o Bacteroides fragilis. Os autores também identificaram 19 SGB adicionais não caracterizados, sem estirpes cultivadas ou espécies taxonomicamente definidas, o que evidenciou uma assinatura microbiana associada ao CCR mais complexa do que se pensava até agora.

Embora as variações da microbiota entre as fases ao longo da progressão do CCR não sejam tão acentuadas como as observadas entre o CCR e os controlos, os autores encontraram vários biomarcadores de CCR avançado e metastático, bem como várias espécies microbianas que aumentam (ou diminuem) de forma monótona do controlo para o cancro ou doença avançada. Em particular, os CCR em fase avançada eram enriquecidos com espécies de origem oral, como P. micra, já implicada na estimulação de vias de invasão tecidual, e Hungatella hathewayi, que promove a proliferação de células intestinais em experiências in vitro (figura 1). Em comparação com outras fases, os CCR metastáticos apresentaram uma abundância mais elevada de Methanobrevibacter smithii, corroborando resultados anteriores que relacionavam os produtores de metano ao CCR em fase IV. As amostras de fezes de pacientes com CCR do cólon direito ou transverso também eram enriquecidas com espécies orais.

Estes resultados reforçam não apenas a ideia de que o número e a abundância cumulativa de espécies de origem oral são significativamente maiores em amostras de CCR do que em controlos e adenomas, mas também mostram que as fases avançadas do CCR são particularmente enriquecidas em espécies orais. No entanto, muitas bactérias não orais também estavam associadas ao CCR, incluindo espécies anteriormente relacionadas a um alto risco cardiometabólico. Curiosamente, tanto os adenomas como as fases avançadas do cancro estavam enriquecidos com espécies associadas a uma má saúde cardiometabólica e a doenças de mediação imunológica.

Quais são as consequências práticas?

Este estudo é o mais abrangente e preciso já realizado até hoje sobre a microbiota fecal associada ao CCR. Uma assinatura baseada apenas na microbiota fecal permite uma previsão relativamente boa. Por outro lado, são evidenciadas diferenças entre as fases iniciais e as fases avançadas. No entanto, pode observar-se que o estudo não permite identificar marcadores suficientemente precisos para o diagnóstico de lesões pré-neoplásicas (adenoma). Este trabalho abre a porta a testes baseados na microbiota para diagnosticar o CCR, mas a sua utilização na prática clínica ainda requer validações e, acima de tudo, uma melhoria na deteção de lesões pré-neoplásicas.

Figura 1 : Assinatura microbiana de acordo com a fase do CCR e a localização do tumor primitivo.